Em dezembro de 2019, um vírus emergente ocasionou uma crise global de saúde pública, o SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavírus 2), responsável por causar a Covid-19 (Coronavirus disease 2019). A Organização Mundial da Saúde (OMS) declarou em 30 de janeiro de 2020 que a rápida expansão em diferentes países configura uma Emergência em Saúde Pública de Importância Internacional – o mais alto nível de alerta da organização. Em 11 de março de 2020, a Covid-19 foi declarada pandemia mundial¹.

Até o momento não foi confirmada a origem do novo coronavírus; entretanto, os primeiros casos registrados de Covid-19 foram na cidade de Wuhan, na China, em um grupo de pessoas com ligação direta e indireta com o Mercado de Frutos do Mar de Huanan, onde havia comércio de animais vivos e abatidos, como cães, cobras, morcegos, aves e outras espécies de animais silvestres².

A hipótese inicial foi de que a espécie animal hospedeira tenha sido o morcego-ferradura (Rhinolophus sinicus), amplamente distribuído na Ásia, no Oriente Médio, na África e na Europa, portador de diferentes tipos de coronavírus, cujos hábitos ocasionam ampla disseminação do patógeno na natureza. Além disso, suspeita-se que haja um hospedeiro intermediário na rota de transmissão do vírus, como o pangolim. Tanto os morcegos como os pangolins são portadores de coronavírus com sequências genéticas muito similares às do SARS-CoV-2, embora nenhum coronavírus identificado em animais tenha sido suficientemente semelhante para ter servido como progenitor direto do SARS-CoV-2 em seres humanos^2,3.

Mutações do SARS-CoV-2

O SARS-CoV-2 é um vírus da família Coronaviridae, subfamília Betacoronavirus; além dele, também estão inclusos nessa subfamília o SARS-CoV (Severe acute respiratory syndrome coronavirus) e o MERS-CoV (Middle East respiratory syndrome coronavirus), responsáveis por epidemias no passado⁴. O vírus caracteriza-se por ter genoma RNA, ser envelopado e pleomórfico; dessa maneira, quando visto em microscopia eletrônica, tem aparência esférica, com o envelope circundado por projeções externas que conferem à partícula uma aparência similar à de uma coroa⁵. Os coronavírus em geral têm um dos maiores genomas de RNA conhecido, com aproximadamente 30 kb⁶.

O aparecimento de mutações é um evento natural e esperado dentro do processo evolutivo dos vírus. Para avaliar a caracterização genômica e as esperadas mutações genéticas, é necessário que as amostras positivas para SARS-CoV-2 sejam enviadas para sequenciamento genético. Quando ocorrem mutações específicas de interesse clinicoepidemiológico, pode-se estabelecer uma nova variante do vírus em circulação, que é classificada como VOC (em inglês, variant of concern) ou variante de preocupação⁷.

À medida que o vírus vai sofrendo variações genéticas, isso pode afetar o seu comportamento, impactando a transmissibilidade, a gravidade do estado clínico, o diagnóstico laboratorial, o tratamento e a eficácia de vacinas ou medidas preventivas de saúde pública. Devido a isso, é importante acompanhar as alterações genômicas que vêm ocorrendo no SARS-CoV-2⁸.

A Organização Mundial da Saúde (OMS), a Organização Mundial de Saúde Animal (OIE) e a comunidade internacional, como o Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) dos Estados Unidos, vêm monitorando o surgimento de novas variantes do SARS-CoV-2^8-10. A contínua disseminação global do SARS-CoV-2 levou ao surgimento de um grande número de linhagens virais em todo o mundo, incluindo várias variantes de preocupação (VOC), por acumularem grande número de mutações na proteína da espícula e alterarem o fenótipo viral, ou seja, mudarem seu comportamento¹¹ (Figura 1).

As principais variantes de SARS-CoV-2 no mundo

A primeira variante identificada foi a D614G, que surgiu entre janeiro e fevereiro de 2020 e foi responsável por se disseminar e ser a principal cepa circulante na população mundial, substituindo a cepa inicial detectada na China⁸. A alteração genética ocorrida nessa cepa foi a substituição do aminoácido aspartato (denominado D) por um aminoácido glicina (G), na posição 614 da glicoproteína da espícula responsável pela entrada do vírus na célula do hospedeiro¹². Essa alteração foi associada ao aumento da carga viral nos indivíduos infectados¹³.

A D614G foi avaliada para se verificar se há aumento da infectividade em outras espécies, devido à possível origem zoonótica do SARS-CoV-2. Para isso, os pesquisadores infectaram plasmídeos que codificam receptores da enzima conversora da angiotensina 2 (ACE2) – responsável pela entrada do vírus nas células –, de seres humanos (Homo sapiens), morcego-ferradura-ruivo (Rhinolophus sinicus), pangolim-malaio (Manis javanica), gato (Felis catus) e cachorro (Canis lupus). Os resultados mostram que o aumento da infecciosidade da variante D614G não se dá exclusivamente em seres humanos, pois todas as espécies avaliadas foram infectadas, sendo essa variante até mais infecciosa em células que expressam o ACE2 de morcego-ferradura e pangolim-malaio¹⁴.

Em novembro de 2020, uma nova variante importante foi detectada em amostras de setembro de 2020 no Reino Unido, denominada VOC 202012/01, linhagem B.1.1.7. Essa variante se espalhou rapidamente por todo o Reino Unido e até 13 de abril já havia sido notificada em 132 outros países⁷. A B1.1.7 se caracteriza por 17 mutações, sendo que oito ocorrem na proteína de pico, ou proteína da espícula, e 3 delas têm papel importante do ponto de vista biológico^7,15,16.

A mutação N501Y substitui o aminoácido asparagina (N) pelo aminoácido tirosina (Y) na posição 501 da glicoproteína da espícula, aumentando a afinidade de ligação do vírus ao receptor ACE2¹⁷. Houve também a deleção de dois aminoácidos nas posições 69 e 70 da glicoproteína da espícula, associada à evasão do sistema imune em pacientes imunocomprometidos e a maior infectividade viral em experimentos in vitro¹⁸. Além disso, essa deleção afetou o desempenho de alguns kits comerciais de diagnóstico por RT-PCR, falhando em detectar o gene da glicoproteína da espícula; no entanto, os kits comerciais utilizam mais de um alvo para o diagnóstico; dessa forma, não se espera um impacto significativo no diagnóstico da nova variante^8,19. A terceira mutação com efeito biológico potencial é a P681H, que está imediatamente adjacente ao local de clivagem da furina, uma região com papel importante para a infecção, pois promove a entrada nas células epiteliais respiratórias e a transmissão em modelos animais²⁰.

Na África do Sul, as autoridades nacionais anunciaram em dezembro de 2020 que uma nova variante está se espalhando rapidamente no país⁸. A variante da África do Sul foi chamada de VOC 501Y.V2, linhagem B.1.351, pois também apresenta mutação na posição 501 da glicoproteína da espícula; entretanto, a análise filogenética mostrou que ela é diferente da variante do Reino Unido. A VOC 501Y.V2 tem três mutações na glicoproteína da espícula: K417N (substituição do aminoácido lisina por asparagina na posição 417), E484K (substituição do ácido glutâmico por lisina na posição 484) e N501Y (substituição de asparagina por tirosina na posição 501)^16,21.

Essas mutações conferem ao vírus circulante na África do Sul uma carga viral maior e, consequentemente, maior transmissibilidade de pessoa para pessoa, embora não esteja vinculada a casos mais graves da doença. Essa variante logo se tornou a predominante em algumas províncias da África do Sul e já foi encontrada em outros países do mundo, como Inglaterra, Escócia, França, Suécia, Suíça e Coreia do Sul, em dezembro de 2020, e Austrália, em janeiro de 2021²².

Há também a VOC B.1.427 e a B.1.429, ambas detectadas na Califórnia (EUA), que estão relacionadas a um aumento de até 20% na transmissibilidade e na alteração da resposta imune do hospedeiro¹¹. Essas duas variantes compartilham as mesmas mutações na proteína da espícula (S13I, W152C e L452R), mas abrigam diferentes mutações em outros genes²³. Sugere-se que elas tenham surgido em maio de 2020, tornando-se a linhagem dominante em vários condados da Califórnia e disseminando-se para outras regiões dos Estados Unidos. A divulgação pública da existência dessas variantes só ocorreu em janeiro de 2021, pois os Estados Unidos, ao contrário do Reino Unido e da África do Sul, carecem de um sistema organizado de monitoramento em tempo real de novas variantes^23,24.

No Brasil, a disseminação do SARS-CoV-2 ocorreu a partir de duas linhagens denominadas B.1.1.28 e B.1.1.33, que possivelmente surgiram em fevereiro de 2020 e se estabeleceram por todo o país no decorrer do ano²⁵. Em janeiro de 2021, uma nova variante oriunda da linhagem B.1.1.28, designada VOC P.1, foi detectada em amostras de quatro viajantes que retornaram ao Japão após viagem ao estado do Amazonas. Logo na sequência, pesquisadores brasileiros identificaram a mesma variante em amostras colhidas em 20 de dezembro em pacientes de Manaus, AM²⁶.

A variante brasileira P.1 sofreu 10 mutações na glicoproteína da espícula, sendo três de maior interesse – K417N/T, E484K e N501Y –, associadas à alteração na transmissibilidade e na resposta imune do hospedeiro^27,28. A P.1 se mostrou refratária a diferentes anticorpos monoclonais neutralizantes e mais resistente à neutralização por plasma convalescente e soros de vacinados. Isso sugere que a variante brasileira é uma ameaça às terapias por anticorpos atuais e, em menor proporção, à eficácia protetora das vacinas²⁸.

Até a semana epidemiológica 14 (4 a 10/4/21), a variante brasileira VOC P.1 já havia sido identificada em 52 países. No Brasil ela já foi encontrada até aquele momento em 24 estados brasileiros, totalizando 1.851 casos. Já a variante VOC B.1.1.7 do Reino Unido foi detectada em dez estados, totalizando 73 casos⁷. Em 31 de março de 2021, o governo de São Paulo confirmou ter detectado no interior do estado uma variante que se assemelha muito à da África do Sul; a paciente em questão não tem histórico de viagem nem teve contato com ninguém que tenha viajado. 

Variantes de SARS-CoV-2 e o impacto nos animais

Uma das grandes preocupações dos pesquisadores é a capacidade de o vírus se adaptar a novas espécies de animais e estes se tornarem reservatórios e disseminadores de SARS-CoV-2 para os seres humanos. Alguns estudos laboratoriais já demonstraram que os furões e os gatos são altamente suscetíveis ao vírus, e que os cães e os camundongos o são em menor grau. Já os porcos, galinhas e patos não são suscetíveis, sendo soronegativos para SARS-CoV-2²⁹.

Os animais domésticos constituem uma preocupação menor em relação a outros, apesar de serem suscetíveis, sendo pouco provável que cães e gatos desenvolvam doenças clínicas, pois apresentam sintomas que variam de leves a inexistentes e não eliminam o vírus após a infecção³⁰. Não há transmissão do SARS-CoV-2 de animais de estimação para seres humanos, e a transmissão de pessoas para os animais de estimação é quase nula³¹.

Em relação às novas variantes, em 12 de março de 2021, o Laboratório Nacional de Serviços Veterinários (NVSL) do Departamento de Agricultura dos Estados Unidos (USDA) divulgou o resultado do sequenciamento do genoma completo dos esfregaços respiratórios coletados de um cão e de um gato, em 12 de fevereiro, e as análises mostraram que as sequências são idênticas à VOC B.1.17. Os animais vivem juntos e pertencem a um tutor que também teve resultado positivo para a Covid-19. Tanto o cão como o gato não apresentaram sinais clínicos no momento dos resultados positivos. Esse é o primeiro relato de infecção natural da variante B.1.1.7 em animais de estimação³².

Testes com camundongos BALB/c e C57BL/6 concluíram que as variantes inglesa, sul-africana e brasileira são capazes de se replicar nas células de camundongos, com diferentes cargas virais, sendo a inglesa em menor grau que a sul-africana e a brasileira. Os resultados levantam a possibilidade de roedores selvagens se tornarem reservatórios secundários e acarretarem risco de transmissão para seres humanos³³.

Até o momento, não foi relatado nenhum estudo de infecção pelas novas variantes em grandes felinos como tigres, leões e leopardos que já foram diagnosticados com SARS-CoV-2 e são susceptíveis a desenvolver sintomas respiratórios leves. Entretanto, esses animais continuam sendo diagnosticados com o novo coronavírus, como é o caso de dois tigres malaios do Zoológico da Virgínia, que tiveram resultado positivo para a Covid-19 após o teste preliminar em 14 de abril de 2021, embora ainda não se saiba se se trata de uma VOC ou não³⁴.

Outra repercussão derivada da pandemia do novo coronavírus foi a identificação de uma nova variante em fazendas que cultivam visons na Dinamarca. Devido a 12 casos em pessoas que trabalham nessas fazendas ou moram em comunidades próximas, descobriu-se que os visons são hospedeiros e potenciais transmissores de uma outra variante do SARS-CoV-2 à qual foi dado o nome de cluster 5. Essa variante chamou a atenção dos pesquisadores pelo fato de carregar quatro mudanças na sequência da proteína da espícula, que permitiu sua fácil movimentação entre as pessoas e esses animais, aumentando o risco de novas variantes surgirem nessa transição, com potenciais consequências para a saúde humana³⁵. Devido a essa preocupação, as autoridades dinamarquesas abateram todos os visons cultivados no país, inclusive as matrizes, totalizando cerca de 17 milhões de animais³⁶.

Mesmo sem revelar uma suscetibilidade significativa, o caso dos visons da Dinamarca pode ser um alerta para todas as fazendas de animais de produção, por estarem próximos aos seres humanos e aos animais domésticos e silvestres³⁷. Uma nova variante bem adaptada em animais poderia impactar significativamente a economia de muitos países se for necessário adotar medidas drásticas para pausar a evasão do vírus em fazendas de animais de produção, sendo essa pauta de grande importância para a saúde pública.

Considerações finais

O monitoramento das mutações genéticas que ocorrem em todos os microrganismos de interesse na saúde pública é extremamente importante, em especial a vigilância genômica do SARS-CoV-2. Nos últimos meses surgiram linhagens emergentes do vírus, que se tornaram VOC por alterarem o fenótipo viral – aumentando a capacidade de transmissão de pessoa para pessoa – e que podem aumentar ou não a gravidade da doença, evitar a detecção por testes diagnósticos que utilizam apenas um alvo específico do vírus, diminuir a eficácia de medidas terapêuticas que utilizam anticorpos monoclonais e – a mais preocupante, mas da qual ainda não há evidências definitivas – aumentar a capacidade de evasão da resposta imune natural ou induzida por vacina. A vigilância das variantes emergentes do SARS-CoV-2 é essencial para a condução dos protocolos terapêuticos e de prevenção da Covid-19 e para o desfecho da pandemia.

Referências

01-ORGANIZAÇÃO PAN-AMERICANA DE SAÚDE  ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE. Folha informativa sobre COVID-19. 2020. Disponível em: <https://www.paho.org/pt/covid19>. Acesso em 20 de março de 2021.

02-WORLD ORGANISATION FOR ANIMAL HEALTH. Questions and answers on COVID-19. OIE, 2021. Disponível em: <https://www.oie.int/scientific-expertise/specific-information-and-recommendations/questions-and-answers-on-2019novel-coronavirus/>. Acesso em 20 de março de 2021.

03-ANDERSEN, K. G. ; RAMBAUT, A. ; LIPKIN, W. I. ; HOLMES, E. C. ; GARRY, R. F. The proximal origin of SARS-CoV-2. Nature Medicine, v. 26, n. 4, p. 450-452, 2020. doi: 10.1038/s41591-020-0820-9.

04-CHAN, J. F. W. A familial cluster of pneumonia associated with the 2019 novel coronavirus indicating person-to-person transmission: a study of a family cluster. The Lancet, v. 395, n. 10223, p. 514-523, 2020. doi: 10.1016/S0140-6736(20)30154-9.

05-WORLD SMALL ANIMAL VETERINARY ASSOCIATION. O novo coronavírus e animais de companhia – informação para os membros da WSAVA. Documento informativo. WSAVA, Disponível em: <https://www.crmv-pr.org.br/uploads/noticia/arquivos/COVID-19_WSAVA-Advisory-Document-Feb-29-2020-Portuguese.pdf>. Acesso em 20 de março de 2021.

06-FEHR, A. R. ; PERLMAN, S. Coronaviruses: an overview of their replication and pathogenesis. Methods in Molecular Biology, v. 1282, p. 1-23, 2015. doi: 10.1007/978-1-4939-2438-7_1.

07-MINISTÉRIO DA SAÚDE. SECRETARIA DE VIGILÂNCIA EM SAÚDE. Boletim Epidemiológico Especial – doença pelo coronavírus COVID-19. 2021. 85 p. Disponível em: <https://www.gov.br/saude/pt-br/media/pdf/2021/marco/04/boletim_epidemiologico_covid_52_reduzido.pdf>. Acesso em 20 de março de 2021.

08-WORLD HEALTH ORGANIZATION. SARS-CoV-2 variants. WHO, 2020. Disponível em: <https://www.who.int/csr/don/31-december-2020-sars-cov2-variants/en/>. Acesso em 20 de março de 2021.

09-CENTER FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. Genomic surveillance for SARS-CoV-2 variants. CDC, 2021. Disponível em: <https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance.html>. Acesso em 20 de março de 2021.

10-WORLD ORGANISATION FOR ANIMAL HEALTH. SARS-CoV-2 in animals used for fur farming. Glews + risk assessment. WHO, 2021. 20 p. Disponível em: <https://www.oie.int/fileadmin/Home/MM/GLEWS_risk_assessment_fur_animals_SARS_CoV_2.pdf>. Acesso em 20 de março de 2021.

11-CENTER FOR DISEASE CONTROL AND PREVENTION. SARS-CoV-2 variant classifications and definitions. CDC, 2021. Disponível em: <https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/cases-updates/variant-surveillance/variant-info.html>. Acesso em 23 de março de 2021.

12-ISABEL, S. ; GRAÑA-MIRAGLIA, L. ; GUTIERREZ, J. M. ; BUNDALOVIC-TORMA, C. ; GROVES, H. E. ; ISABEL, M. R. ; ESHAGHI, A. R. ; PATEL, S. N. ; GUBBAY, J. B. ; POUTANEN, T.  GUTTMAN, D. S. ; POUTANEN, S. M. Evolutionary and structural analyses of SARS-CoV-2 D614G spike protein mutation now documented worldwide. Scientific Reports, v. 10, n. 14031, p. 1-9, 2020. doi: 10.1038/s41598-020-70827-z.

13-KORBER, B. ; FISCHER, W. M. ; GNANAKARAN, S. ; YOON, H. ; THEILER, J. ; ABFALTERER, W. ; HENGARTNER, N. ; GIORGI, E. E.  BHATTACHARYA, T. ; FOLEY, B. ; HASTIE, K. M.  PARKER, M. D. ; PARTRIDGE, D. G.  EVANS, C. M. ; FREEMAN, T. M. ; SILVA, T. I. Tracking changes in SARS-CoV-2 Spike: evidence that D614G increases infectivity of the COVID-19 virus. Cell, v. 182, n. 4, p. 812-827, 2020. doi: 10.1016/j.cell.2020.06.043.

14-YURKOVETSKIY, L. ; WANG, X. ; PASCAL, K. E.  TOMKINS-TINCH, C. ; NYALILE, T. P. ; WANG, Y. ; BAUM, A. ; DIEHL, W. E. ; DAUPHIN, A. ; CARBONE, C. ; VEINOTTE, K. ; EGRI, S. B.  SCHAFFNER, S. F. ; LEMIEUX, J. E. ; MUNRO, J. B. ; RAFIQUE, A. ; BARVE, A. ; SABETI, P. C.  KYRATSOUS, C. A. ; DUDKINA, N. V. ; SHEN, K. ; LUBAN, J. Structural and functional analysis of the D614G SARS-CoV-2 spike protein variant. Cell, v. 183, n. 3, p. 739-751, 2020. doi: 10.1016/j.cell.2020.09.032.

15-DAVIES, N. G. ; ABBOTT, S. ; BARNARD, R. C. ; JARVIS, C. I. ; KUCHARSKI, A. J. ; MUNDAY, J. ; PEARSON, C. A. B. ; RUSSELL, T. W.  TULLY, D. C. ; WASHBURNE, A. D. ; WENSELEERS, T. ; GIMMA, A. ; WAITES, W. ; WONG, K. L. M. ; VAN ZANDVOORT, K. ; SILVERMAN, J. D. ; DIAZ-ORDAZ, K. ; KEOGH, R. ; EGGO, R. M. ; FUNK, S. ; JIT, M. ; ATKINS, K. E. ; EDMUNDS, W. J. Estimated transmissibility and severity of novel SARS-CoV-2 variant of concern 202012/01 in England. MedRxiv, p. 1-71, 2021. doi: 10.1101/2020.12.24.20248822v2.

16-ORGANIZAÇÃO PAN-AMERICANA DE SAÚDE ; ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE. Atualização epidemiológica: ocorrência de variantes de SARS-CoV-2 nas Américas. OPAS/OMS, 2021. Disponível em: <https://www.paho.org/pt/file/80853/download?token=FPTfm0D_>. Acesso em 23 de março de 2021.

17-GU, H. ; CHEN, Q. ; YANG, G. ; HE, L. ; FAN, H. ; DENG, Y. Q. ; WANG, Y. ; TENG, Y. ; ZHAO, Z. ; CUI, Y. ; LI, Y. ; LI, X. F. ; LI, J. ; ZHANG, N. N. ; YANG, X. ; CHEN, S. ; GUO, Y. ; ZHAO, G.  WANG, X. ; LUO, D. Y. ; WANG, H. ; YANG, X. ; LI, Y. ; HAN, G. ; HE, Y. ; ZHOU, X. ; GENG, S.  SHENG, X. ; JIANG, S. ; SUN, S. ; QIN, C. F.  ZHOU, Y. Adaptation of SARS-CoV-2 in BALB/c mice for testing vaccine efficacy. Science, v. 369, n. 6511, p. 1603-1607, 2020. doi: 10.1126/science.abc4730.

18-KEMP, S. A. ; COLLIER, D. A. ; DATIR, R. ; FERREIRA, I. A. T. M. ; GAYED, S.  JAHUN, A.  HOSMILLO, M. ; REES-SPEAR, C.  MLCOCHOVA, P.  LUMB, I. U.  ROBERTS, D. J.  CHANDRA, A. ; TEMPERTON, N. ; SHARROCKS, K. ; BLANE, E. ; BRIGGS, J. ; VAN GILS, M. J.  SMITH, K. G. C.  BRADLEY, J. R.  SMITH, C.  DOFFINGER, R.  CERON-GUTIERREZ, L. ; BARCENAS-MORALES, G. ; POLLOCK, D. D. ; GOLDSTEIN, R. A.  SMIELEWSKA, A. ; SKITTRALL, J. P.  GOULIOURIS, T. ; GOODFELLOW, I. G. ; GKRANIA-KLOTSAS, E. ; ILLINGWORTH, C. J. R. ; McCOY, L. E. Neutralising antibodies in Spike mediated SARS-CoV-2 adaptation. medRxiv, p. 1-52, 2020. doi: 10.1101/2020.12.05.20241927.

19-CHAND, M. ; HOPKINS, S. ; DABRERA, G.  ALLEN, H. ; LAMAGNI, T. ; EDEGHERE, O. ; ACHISON, C. ; MYERS, R. ; ZAMBON, M. ; CHALKER, V. ; ANDERSON, C. ; OLIVER, I. ; ELSON, R. ; VIVANCOS, R. ; ZAIDI, A. ; KALL, M. ; CHEN, C.  TURNER, C. ; VABISTSEVITS, M. ; MOORE, H. ; BLOMQUIST, P. ; HUGHES, G. ; UTSI, L. ; EDMUNDS, M. ; SINNATHAMBY, M. ; SOPWITH, W. ; BARCLAY, W. ; FERGUSON, N. ; VOLZ, E. ; LOMAN, N. ; RAMBAUT, A. ; BARRETT, J. Investigation of novel SARS-CoV-2 variant: variant of concern 202012/01. London: Public Health England, 2020. 19 p. Disponível em: <https://www.gov.uk/government/publications/investigation-of-novel-sars-cov-2-variant-variant-of-concern-20201201#full-publication-update-history>. 

20-RAMBAUT, A. ; LOMAN, N. ; PYBUS, O. ; BARCLAY, W. ; BARRETT, J. ; CARABELLI, A.  CONNOR, T. ; PEACOCK, T. ; ROBERTSON, D. L. ; VOLZ, E. Preliminary genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in the UK defined by a novel set of spike mutations. Virological.org, 2020. Disponível em: <https://virological.org/t/preliminary-genomic-characterisation-of-an-emergent-sars-cov-2-lineage-in-the-uk-defined-by-a-novel-set-of-spike-mutations/563>. Acesso em 2 de abril de 2021.

21-TEGALLY, H. ; WILKINSON, E. ; GIOVANETTI, M. ; IRANZADEH, A. ; FONSECA, V.  GIANDHARI, J. ; DOOLABH, D. ; PILLAY, S. ; SAN, E. J. ; MSOMI, N. ; MLISANA, K. ; GOTTBERG, A. V. ; WALAZA, S. ; ALLAM, M. ; ISMAIL, A. ; MOHALE, T. ; GLASS, A. J. ; ENGELBRECHT, S. ; VAN ZYL, G. ; PREISER, W. ; PETRUCCIONE, F. ; SIGAL, A. ; HARDIE, D. ; MARAIS, G.  HSIAO, M. ; KORSMAN, S. ; DAVIES, M. A. ; TYERS, L. ; MUDAU, I. ; YORK, D. ; MASLO, C. ; GOEDHALS, D. ; ABRAHAMS, S. ; LAGUDA-AKINGBA, O. ; ALISOLTANI-DEHKORDI, A. ; GODZIK, A. ; WIBMER, C. K. ; SEWELL, B. T. ; LOURENÇO, J. ; ALCANTARA, L. C. Jr. ; POND, S. L. K.  WEAVER, S. ; MARTIN, D. ; LESSELLS, R. J. ; BHIMAN, J. N. ; WILLIAMSON, C. ; OLIVEIRA, T. Emergence and rapid spread of a new severe acute respiratory syndrome-related coronavirus 2 (SARS-CoV-2) lineage with multiple spike mutations in South Africa. medRxiv, p. 1-19, 2020. doi: 10.1101/2020.12.21.20248640v1.

22-TANG, J. W. ; TOOVEY, O. T. R. ; HARVEY, K. N. ; HUI, D. D. S. Introduction of the South African SARS-CoV-2 variant 501Y.V2 into the UK. Journal of Infection, v. 82, n. 4, p.E8-E10, 2021. doi: 10.1016/j.jinf.2021.01.007.

23-DENG, X. ; GARCIA-KNIGHT, M. A. ; KHALID, M. M. ; SERVELLITA, V. ; WANG, C. ; MORRIS, M. K. ; SOTOMAYOR-GONZÁLEZ, A. ; GLASNER, D. R. ; REYES, K. R. ; GLIWA, A. S. ; REDDY, N. P. ; MARTIN, C. S. S. ; FEDERMAN, S. ; CHENG, J. ; BALCEREK, J. ; TAYLOR, J. ; STREITHORST, J. A. ; MILLER, S. ; KUMAR, G. R. ; SREEKUMAR, B. ; CHEN, P. Y. ; SCHULZE-GAHMEN, U.  TAHA, T. Y. ; HAYASHI, J. ; SIMONEAU, C. R. ; McMAHON, S. ; LIDSKY, P. V. ; XIAO, Y. ; HEMARAJATA, P. ; GREEN, N. M. ; ESPINOSA, A. ; KATH, C. ; HAW, M.  BELL, J. ; HACKER, J. K. ; HANSON, C. ; WADFORD, D. A. ; ANAYA, C. ; FERGUSON, D. ; LAREAU, L. F. ; FRANKINO, P. A. ; SHIVRAM, H. ; WYMAN, S. K. ; OTT, M. ; ANDINO, R. ; CHIU, C. Y. Transmission, infectivity, and antibody neutralization of an emerging SARS-CoV-2 variant in California carrying a L452R spike protein mutation. medRxiv, 2021. doi: 10.1101/2021.03.07.21252647.

24-McCALLUM, M. ; BASSI, J. ; MARCO, A. ; CHEN, A. ; WALLS, A. C. ; DI IULIO, J. ; TORTORICI, M. A. ; NAVARRO, M. J. ; SILACCI-FREGNI, C. ; SALIBA, C. ; AGOSTINI, M. ; PINTO, D.  CULAP, K. ; BIANCHI, S. ; JACONI, S. ; CAMERONI, E.  BOWEN, J. E. ; TILLES, S. W.  PIZZUTO, M. S. ; GUASTALLA, S. B. ; BONA, G. ; PELLANDA, A. F. ; GARZONI, C. ; VAN VOORHIS, W. C. ; ROSEN, L. E. ; SNELL, G. ; TELENTI, A. ; VIRGIN, H. W. ; PICCOLI, L.  CORTI, D. ; VEESLER, D. SARS-CoV-2 immune evasion by variant B.1.427/B.1.429. medRxiv, 2021. doi: 10.1101/2021.03.31.437925.

25-NAVECA, F. ; NASCIMENTO, V. ; SOUZA, V.  CORADO, A. ; NASCIMENTO, F. ; SILVA, G. ; COSTA, A. ; DUARTE, D. ; PESSOA, K. ; GONÇALVES, L. ; BRANDÃO, M. J. ; JESUS, M. ; FERNANDES, C. ; PINTO, R. ; SILVA, M.  MATTOS, T. ; WALLAU, G. L. ; SIQUEIRA, M. M. ; RESENDE, P. C. ; DELATORRE, E. ; GRÄF, T. ; BELLO, G. Relação filogenética de sequências SARS-CoV-2 do Amazonas com variantes emergentes brasileiras que abrigam mutações E484K e N501Y na proteína Spike. Ministério da Saúde/Fiocruz, 2021. 9 p. Disponível em: <https://portal.fiocruz.br/sites/portal.fiocruz.br/files/documentos/nota_tecnica_ms_2021-01-12.pdf>. Acesso em 23 de março de 2021.

26-ORGANIZAÇÃO PAN-AMERICANA DE SAÚDE  ORGANIZAÇÃO MUNDIAL DE SAÚDE. Atualização epidemiológica: variantes de SARS-CoV-2 nas Américas. Brasilia: OPAS, 2021. 10 p. Disponível em: <https://iris.paho.org/bitstream/handle/10665.2/53234/EpiUpdate26January2021_por.pdf?sequence=1&isAllowed=y>. Acesso 23 de março de 2021. 

27-FARIA, N. R. ; CLARO, I. M. ; CANDIDO, D.  FRANCO, L. A. M. ; ANDRADE, P. S. ; COLETTI, T. M. ; SILVA, C. A. M. ; SALES, F. C. ; MANULI, E. R. ; AGUIAR, R. S. ; GABURO, N. ; CAMILO, C. C.  FRAIJI, N. A. ; CRISPIM, M. A. E. ; CARVALHO, M. P. S. S. ; RAMBAUT, A.  LOMAN, N. ; PYBUS, O. G. ; SABINO, E. C. Genomic characterisation of an emergent SARS-CoV-2 lineage in Manaus: preliminary findings. Virological. org, 2020. Disponível em: <https://bit.ly/3a4n22X>. Acesso em 23 de março de 2021.

28-WANG, P. ; WANG, M. ; YU, J. ; CERUTTI, G. ; NAIR, M. S. ; HUANG, Y. ; KWONG, P. D.  SHAPIRO, L. ; HO, D. D. Increased resistance of SARS-CoV-2 variant P.1 to antibody neutralization. BioRxiv, p. 1-11, 2021. doi: 10.1101/2021.03.01.433466.

29-SHI, J. ; WEN, Z. ; ZHONG, G. ; YANG, H.  WANG C. ; HUANG, B. ; LIU, R. ; HE, X. ; SHUAI, L. ; SUN, Z. ; ZHAO, Y. ; LIU, P. ; LIANG, L. ; CUI, P. ; WANG, J. ; ZHANG, X. ; GUAN, Y.  TAN, W. ; WU2, G. ; CHEN, H. ; BU, Z. Susceptibility of ferrets, cats, dogs, and other domesticated animals to SARS-coronavirus-2. Microbiology, v. 368, n. 6494, p. 1016-1020, 2020. doi: 10.1126/science.abb7015.

30-BOSCO-LAUTH, A. M. ; HARTWIG, A. E. ; PORTER, S. M. ; GORDY, P. W. ; NEHRING, M.  BYAS, A. D. ; VANDEWOUDE, S. ; RAGAN, I. K.  MAISON, R. M. ; BOWEN, R. A. Experimental infection of domestic dogs and cats with SARS-CoV-2: pathogenesis, transmission, and response to reexposure in cats. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, v. 117, n. 42, p. 26382-26388, 2020. doi: 10.1073/pnas.2013102117.

31-MORAIS, H. A. ; SANTOS, A. P. ; NASCIMENTO, N. C. ; KMETIUK, L. B. ; BARBOSA, D. S.  BRANDÃO, P. E. ; GUIMARÃES, A. M. S.  PETTAN-BREWER, C. ; BIONDO, A. W. Natural infection by SARS-CoV-2 in companion animals: a review of case reports and current evidence of their role in the epidemiology of COVID-19. Frontiers in Veterinary Science, v. 7, n. 591216, p. 1-10, 2020. doi: 10.3389/fvets.2020.591216.

32-HAMER, S. ; GHAI, R. ; Zecca, I. B. ; Auckland, L. D. ; Roundy, C. M. ; Davila, E.  Busselman, R. E. ; TANG, W. ; PAUVOLID-CORREA, A. ; KILLIAN, M. L. ; JENKINS-MOORE, M. ; TORCHETTI, M. K. ; AUSTERMAN, S. R. ; LIM, A. ; AKPALU, Y. ; FISCHER, R. S. B. ; BEHRAVESH, C. B. ; HAMER, G. L. SARS-CoV-2 B.1.1.7 variant of concern detected in a pet dog and cat after exposure to a person with COVID-19, USA. 2021. doi: 10.21203/rs.3.rs-418665/v1 

33-MONTAGUTELLI, X. ; PROT, M. ; LEVILLAYER, L. ; SALAZAR, E. B. ; JOUVION, G. ; CONQUET, L. ; DONATI, F. ; ALBERT, M.  GAMBARO, F. ; BEHILLIL, S. ; ENOUF, V. ; ROUSSET, D. ; JAUBERT, J. ; REY, F. ; VAN DER WERF, S. ; SIMON-LORIERE, E. The B1.351 and P.1 variants extend SARS-CoV-2 host range to mice. BioRxiv, p. 1-16, 2021. doi: 10.1101/2021.03.18.436013.

34-NBC12 Newsroom. Tigers no Virginia Zoo test positive to COVID-19. 14 de abril 2021. Disponível em: https://www.nbc12.com/2021/04/14/tigers-virginia-zoo-test-positive-covid-/. Acesso em 18 de abril de 2021.

35-LARSEN, C. S. ; PALUDAN, S. R. Corona’s new coat: SARS-CoV-2 in Danish minks and implications for travel medicine. Travel Medicine and Infectious Disease, v. 38, p. 101922, 2020. doi: 10.1016/j.tmaid.2020.101922

36-WORLD HEALTH ORGANIZATION. SARS-CoV-2 mink-associated variant strain – Denmark. WHO, 2020. Disponível em: <https://www.who.int/csr/don/06-november-2020-mink-associated-sars-cov2-denmark/en/>.  Acesso em 22 de março de 2021.

37-TIWARI, R. ; DHAMA, K. ; SHARUN, K. ; YATOO, M. I. ; MALIK, Y. S. ; SINGH, R. ; MICHALAK, I. ; SAH, R. ; BONILLA-ALDANA, D. K. ; RODRIGUEZ-MORALES, A. J. COVID-19: animals, veterinary and zoonotic links. The Veterinary Quarterly, v. 40, n. 1, p. 169-182, 2020. doi: 10.1080/01652176.2020.1766725.