Acute spinal cord injury: pathophysiology and therapeutic options – review
Trauma medular agudo: fisiopatología y opciones terapéuticas – revisión
Clínica Veterinária, Ano XXIII, n. 135, p. 48-58, 2018
DOI: 10.46958/rcv.2018.XXIII.n.135.p.48-58
Resumo: O trauma medular pode resultar em incapacidade motora permanente, e seu tratamento ainda permanece um desafio. A lesão medular aguda inicia a sequência de eventos vasculares, bioquímicos e inflamatórios que ocasionam o desenvolvimento de lesões teciduais secundárias em diferentes tecidos, levando à destruição progressiva do tecido neuronal, com consequências frequentemente irreversíveis às funções motora e sensorial do paciente. Alguns estudos fizeram aumentar a compreensão dos mecanismos envolvidos na lesão medular aguda, e apesar de décadas de pesquisas objetivando a recuperação funcional e a qualidade de vida dos pacientes, o tratamento para essa condição ainda é frustrante. O presente artigo tem como objetivo compilar informações acadêmicas sobre a fisiopatologia e as principais propostas terapêuticas para trauma medular agudo.
Unitermos: neurologia, lesões, traumatismo, espinhal, tratamento
Abstract: Spinal cord trauma can result in permanent disability and its treatment remains a challenge. Spinal cord injury triggers a sequence of vascular, biochemical and inflammatory events that result in the development of secondary tissue lesions. The secondary injury leads to progressive destruction of neuronal tissue with frequently irreversible consequences to the patient’s motor and sensory functions. Studies have increased the understand of the mechanisms of spinal cord injury. But despite decades of research aiming at functional recovery and improved quality of life of patients, treatment for this condition is still frustrating. This article compiles academic information on pathophysiology and main therapeutic approaches for spinal cord injury.
Keywords: neurology, injuries, trauma, spinal cord, treatment
Resumen: El trauma medular puede llevar a una incapacidad motora permanente y su tratamiento aún representa un desafío. La lesión medular aguda gatilla una secuencia de eventos vasculares, bioquímicos e inflamatorios que ocasionan lesiones secundarias en diferentes tejidos, y que llevan a la destrucción progresiva del tejido nervioso, con consecuencias generalmente irreversibles en cuanto a las funciones motora y sensorial del paciente. Algunos estudios permitieron mejorar la comprensión de los mecanismos relacionados con la lesión medular aguda y, a pesar de que han pasado décadas realizándose investigaciones sobre la recuperación funcional y la calidad de vida de los pacientes, el tratamiento para esta patología es frustrante. El objetivo del presente trabajo fue recopilar informaciones académicas sobre la fisiopatología y las principales propuestas terapéuticas del trauma medular agudo.
Palabras clave: neurología, lesiones, traumatismo, espinal, tratamiento
Introdução
Lesões à coluna vertebral e à medula espinhal compõem desordens neurológicas que comprometem funções motoras, sensitivas e autonômicas, implicando situações que podem levar à perda permanente da função neurológica 1. As opções atuais de tratamento para lesão medular aguda incluem intervenções cirúrgicas para a estabilização e a descompressão medular e cuidados de reabilitação. O objetivo do tratamento é permitir a recuperação neurológica em casos em que a magnitude da lesão primária esteja abaixo do limiar que a torne irreversível 2.
Dentre as enfermidades consideradas no diagnóstico diferencial para lesão medular aguda em cães e gatos, destacam-se: extrusão do disco intervertebral, fraturas, luxações e subluxações da coluna vertebral e infarto medular por embolismo fibrocartilaginoso 3,4. O diagnóstico das afecções neurológicas baseia-se na resenha, na anamnese, nos sinais clínicos e nos achados dos exames neurológico e de imagem 5. Os sinais clínicos associados ao trauma medular são agudos e geralmente não progressivos 6. As alterações neurológicas, as consequências e o prognóstico variam de acordo com a localização e a intensidade da lesão 4,7. A presença de nocicepção está consistentemente correlacionada ao bom prognóstico em pacientes com trauma medular agudo. A ausência de nocicepção decorrente de lesão concussiva externa apresenta pior prognóstico quanto ao retorno da função motora, quando comparada com lesões compressivas e a presença de déficits neurológicos parciais 6.
Fisiopatologia do trauma medular
A fisiopatogenia do trauma medular agudo compreende mecanismos de injúrias primárias e secundárias. O evento primário é decorrente de forças que causam danos mecânicos, como interrupção anatômica, compressão, concussão e isquemia 6-10. Envolve a ruptura e o esmagamento de elementos neuronais e vasculares, resultando em desestabilização mecânica das vias neurais 1,8,9.
A interrupção anatômica do parênquima da medula espinhal consiste na laceração física do tecido nervoso (total ou parcial), ocorrendo em casos de fraturas, luxações e subluxações vertebrais 7,9. A compressão decorre da presença de material no interior do canal medular, que causa pressão anormal no parênquima medular, por protusão ou extrusão do disco intervertebral 7,9,11. A concussão é consequência do impacto medular agudo, com ou sem compressão residual, que pode levar à destruição progressiva do tecido nervoso 7,9, considerada a forma mais severa de injúria medular 6. O prognóstico de pacientes com trauma medular grave (paraplegia sem nocicepção) causado por trauma externo é significativamente pior quando comparado com o de pacientes com extrusão aguda do disco intervertebral 6. A isquemia caracteriza-se por interrupção sanguínea arterial para a medula espinhal 12, relacionada à perda do aporte sanguíneo no segmento medular lesionado. A extensão do processo isquêmico depende da severidade da lesão, sendo de caráter progressivo 13 e potencialmente irreversível 14.
Após a lesão primária, ocorre a deflagração da cascata de eventos destrutivos que expandem a zona de lesão do tecido neuronal, levando à perda da integridade do tecido não comprometido e à exacerbação dos déficits neurológicos 15. Alterações celulares, focais e sistêmicas caracterizam as lesões secundárias, resultando em deterioração funcional e comprometimento da integridade estrutural da medula espinhal 9,16 (Figura 1).
A cascata de lesões secundárias ativa células inflamatórias como macrófagos, células T, micróglia e neutrófilos 17, que infiltram a lesão por comprometimento da integridade vascular 1. Essas células desencadeiam a liberação de citocinas inflamatórias, fator de necrose tumoral (TNF-α), interleucina (IL), com pico de 6 a 12 horas após a lesão 18, e contribuem para o processo apoptótico 19.
Além disso, as disfunções metabólicas severas, caracterizadas por intensa despolarização das membranas celulares e pela liberação de glutamato 20, resultam em diminuição da regeneração axonal e morte de neurônios em locais adjacentes ao epicentro da injúria 21. O epicentro da lesão se expande progressivamente, e as áreas hemorrágicas são substituídas por formações cavitárias, resultando em maior lesão tecidual 22 (Figura 2).
As cavitações císticas são envoltas por astrócitos reativos e células inflamatórias que formam superfícies cicatriciais gliais inibitórias e atuam como barreira mecânica 23. A matriz extracelular é formada por proteoglicanas de sulfato de condroitina (CSPGs), proteoglicanas neurais (NG2) 24 e proteoglicanas inibitórias de crescimento, como as inibidoras de neurite A (Nogo A), que dificultam a regeneração do tecido neuronal 25. As inibidoras de crescimento de neurites (Nogo) e as glicoproteínas ativam proteínas quinases, como a associada a Rho (Rock), resultando em colapso do crescimento axonal, e potente inibição da regeneração neuronal 26 (Figura 3).
Estratégias destinadas a melhorar os resultados clínicos e a recuperação neurológica após lesão medular aguda são incansavelmente debatidas no meio científico, principalmente por não haver tratamento eficaz comprovado. As propostas terapêuticas objetivam evitar a propagação das lesões secundárias e propiciar a neurorregeneração. Apesar de as pesquisas em modelos animais demonstrarem efeitos positivos, a tradução dos resultados experimentais para a prática clínica ainda é desafiadora 27.
Principais propostas terapêuticas e estratégias neurorregenerativas para lesão medular aguda
Na medicina humana e na veterinária, após o diagnóstico de trauma medular agudo, devem-se aplicar rapidamente estratégias neuroprotetoras, na tentativa de limitar os danos secundários 1-3,7. São abordadas as principais propostas terapêuticas e as perspectivas futuras para lesão medular aguda.
Conduta médica e cirúrgica
A lesão medular aguda é considerada uma emergência, e a instituição rápida do tratamento é um fator crítico na limitação da degeneração e da necrose do tecido neuronal 28. A conduta primária em cães e gatos com lesão medular aguda é proporcionar tratamento para o choque e imobilização da coluna vertebral 4. A imobilização do paciente é imprescindível, no intuito de evitar deslocamento de fraturas ou luxações espinhais instáveis, visando diminuir nova ocorrência de lesão primária, caso haja instabilidade vertebral 28.
Após a estabilização do paciente, é importante realizar o exame neurológico minucioso, com o objetivo de localizar o segmento medular afetado e determinar o grau de severidade da lesão 28. O tratamento clínico inclui confinamento estrito, uso de colares e órteses de imobilização e fármacos para controle da dor, que devem ser administrados conforme a necessidade do animal. A conduta médica é tipicamente escolhida para casos sem evidências de fratura ou luxações e pacientes deambulatórios com deslocamento mínimo de segmentos vertebrais 29.
O tratamento cirúrgico consiste na descompressão medular e na estabilização vertebral, e sua escolha depende da intensidade dos sinais neurológicos (função voluntária motora mínima ou paralisia), da presença de fratura estável que não responda ao tratamento conservador, da piora dos sinais após a instituição do tratamento clínico, ou na evidência clínica ou radiográfica de instabilidade vertebral 6,28. A intervenção cirúrgica resulta em estabilização imediata da coluna vertebral e no retorno funcional mais rápido. Dentre as opções de procedimentos cirúrgicos, destacam-se a estabilização com implantes, como placas e parafusos, e hemi e laminectomia para descompressão medular 6.
Um estudo realizado em cães avaliou a eficácia da descompressão cirúrgica, associada ou não a corticosteroides, e observou-se que o procedimento cirúrgico demonstra melhores resultados na recuperação neurológica dos pacientes quando comparado ao tratamento clínico com anti-inflamatório esteroidal 2. Em revisão sistemática da literatura quanto às implicações da descompressão cirúrgica após lesão medular aguda, em estudos pré-clínicos e clínicos, evidenciou-se que a intervenção cirúrgica precoce é segura e viável, podendo melhorar os resultados clínicos, neurológicos e funcionais, e por isso deve ser considerada nos pacientes com lesão medular aguda 30.
Neuroprotetores
Anti-inflamatórios esteroidais
As afecções neurológicas frequentemente requerem terapia com corticosteroides 31. Porém, sua utilização no tratamento do trauma medular em seres humanos e em animais é polêmica, não sendo aceita mundialmente. Os mecanismos propostos que justificam a utilização do corticosteroide no trauma medular incluem remoção de radicais livres, efeito anti-inflamatório e melhora do fluxo sanguíneo regional 7,32. Algumas pesquisas enfocam principalmente o uso de succinato de metilprednisolona, por sua ação contra os radicais livres, cujo efeito protetor é considerado o mais importante em pacientes com trauma medular 6. Outros corticosteroides, como prednisona e dexametasona, apresentam efeito antioxidante mínimo, sendo os efeitos neuroprotetores considerados improváveis 6.
Os estudos relativos à eficácia da terapia com corticosteroides na lesão medular aguda são controversos. Há relatos de bons resultados com a administração de altas doses de succinato de metilprednisolona em pacientes humanos com injúria medular com menos de oito horas de evolução 31, entretanto, os protocolos adotados nos estudos têm sido questionados recentemente 33. Outros pesquisadores apontam que a terapia com glicocorticoides não tem demonstrado melhorar o resultado clínico em lesões da medula espinhal em cães e gatos, e o uso excessivo desses agentes no trauma medular pode ter efeitos prejudiciais 34,35.
Em cães, os corticosteroides, principalmente quando usados em altas doses e em tratamentos de longa duração, têm efeitos gastrintestinais e imunossupressivos adversos, além de aumentarem a incidência de pancreatite 4,11. A utilização de altas doses de succinato de metilprednisolona está associada à hospitalização prolongada como resulta do dos efeitos colaterais 36. Em virtude dos potenciais eventos adversos, alguns estudos desaconselham a administração de corticosteroides para trauma medular agudo de cães e gatos 32,35, e outros enfatizam a necessidade de ponderar os possíveis riscos para o paciente em contraposição aos supostos benefícios da sua utilização 37. Outros pesquisadores ainda afirmam que não há evidências que corroborem o uso dos corticosteroides no trauma medular agudo 6.
Bloqueadores de canais de cálcio e sódio
O influxo de cálcio e sódio é considerado evento importante na patogênese de injúrias secundárias decorrentes do trauma medular agudo 38. A lesão neuronal desencadeia a liberação de neurotransmissores excitatórios, como o glutamato, e a ativação de vias de sinalização intracelular, com liberação de enzimas como caspases e calpaínas; que culminam com o influxo exacerbado de cálcio intracelular e a ativação da cascata da apoptose 39,40. Altas concentrações de cálcio intracelular resultam em disfunção mitocondrial 38,41, produção de radicais livres, peroxidação lipídica e consequente morte celular 38.
Estudos realizados com modelo experimental demonstram que o bloqueio de canais de cálcio pode levar à neuroproteção em coelhos, por redução da concentração de cálcio intracelular e, consequentemente, de seus efeitos deletérios, como apoptose e morte celular 42,43. O dantroleno, bloqueador dos canais de cálcio, é um relaxante muscular esquelético de ação periférica utilizado clinicamente no tratamento da espasticidade muscular e na hipertermia maligna em seres humanos 44, e tem sido amplamente investigado em estudos experimentais, por seus efeitos citoprotetores nos casos de desequilíbrio da homeostase de cálcio intracelular 42.
Alguns pesquisadores investigaram os efeitos do dantroleno em um estudo experimental realizado com coelhos com lesão medular aguda e observaram inibição do estresse oxidativo e diminuição da apoptose, além de melhora neurológica significativamente maior no grupo submetido ao tratamento. Os resultados do estudo sugerem que o dantroleno proporciona benefícios em caso de trauma medular. Os autores recomendam a realização de estudos adicionais e a adaptação do método proposto às aplicações clínicas 42. Os resultados corroboram os de outros estudos que avaliaram os efeitos neuroprotetores do dantroleno em vários modelos experimentais de lesão cerebral em vários modelos experimentais de lesão cerebral is quêmica e injúria isquêmica de reperfusão medular em ratos 43,45,46, que observaram potencial benefício desse relaxante muscular na prevenção da morte celular por apoptose.
O bloqueador do canal de sódio riluzol foi aprovado para o tratamento da esclerose lateral amiotrófica humana, com a finalidade de atenuar a extensão da degeneração neuronal nos pacientes. Seu mecanismo de ação envolve a inibição pré-sináptica da transmissão glutamatérgica por bloqueio dos canais de sódio 47. Com base na sua expressão farmacológica, o riluzol tem atraído considerável interesse como potencial neuroprotetor no tratamento da lesão medular aguda 48.
Em um estudo experimental, avaliaram-se os efeitos dos bloqueadores de Na+ em lesão traumática em ratos, e evidenciou-se que o riluzol reduz significativamente a perda tecidual em torno do epicentro da lesão, mantendo a integridade da massa cinzenta e a preservação seletiva da substância branca, além de se verificar maior contagem de células neuronais no grupo tratado em comparação ao de controle. Os autores concluem que o riluzol pode conferir neuroproteção significativa após trauma medular agudo, com preservação tecidual e recuperação comportamental; porém, enfatizam a necessidade de novos estudos para comprovação da eficácia clínica 49.
Atualmente, está em andamento a fase clínica de um estudo que avalia os efeitos do riluzol em pacientes humanos que sofreram trauma medular agudo. Os objetivos do estudo são determinar a dose e a eficácia do fármaco em diferentes momentos após o trauma, os efeitos na recuperação neurológica e os eventos adversos. Supõe-se que os indivíduos submetidos ao tratamento com riluzol apresentem resultados motor, sensorial e funcional superiores aos do grupo placebo. Por enquanto, não há resultados conclusivos. O término do estudo está previsto para dezembro de 2018 50.
Agentes anestésicos
Há grande interesse na utilização de agentes anestésicos intravenosos, capazes de prevenir ou retardar as complicações neurológicas decorrentes da lesão medular aguda e, com isso, ampliar a janela terapêutica para outros potenciais agentes neuroprotetores 51. Dentre os anestésicos intravenosos, destacam-se o etomidato e o propofol.
O etomidato é um anestésico não barbitúrico com potente efeito hipnótico e sem propriedades analgésicas utilizado na indução da anestesia, bem como em procedimentos rápidos emergenciais, devido ao seu perfil hemodinâmico favorável e rápido início de ação 52. O etomidato potencializa a transmissão gabaérgica, diminuindo a excitabilidade neuronal 53. Alguns estudos demonstram que o etomidato pode atenuar déficits pós-traumáticos funcionais e histológicos no trauma agudo, promovendo ação antioxidante e equilíbrio iônico em modelos de isquemia/reperfusão 54. Há outras propostas de ação do etomidato, como a participação na sinalização do cálcio intracelular 55, na função mitocondrial 51, no estresse oxidativo 56 e no processo de apoptose 51,57.
Outro agente que tem sido estudado é o propofol, um anestésico injetável com propriedades hipnótica e sedativa, indicado para indução e manutenção anestésica 58. O propofol potencializa a transmissão inibitória gabaérgica por hiperpolarização pré-sináptica, diminuindo a liberação de glutamato e inibindo os canais de cálcio e de sódio 59. O propofol demonstra capacidade de eliminar radicais livres, inibir a peroxidação lipídica e melhorar a função neuronal em modelos experimentais de estresse oxidativo 60,61. Novos estudos são necessários para comprovar os benefícios clínicos desses anestésicos em lesões traumáticas da medula espinhal 62.
Estrogênio, agonistas do estrogênio e progesterona
O sistema nervoso central é tecido-alvo dos esteroides sexuais, os quais agem por mecanismos genômicos – que modulam a síntese e a liberação de neuropeptídeos e neurotransmissores – e não genômicos – que influenciam a excitabilidade elétrica, as sinapses e as características morfológicas dos neurônios. Alguns estudos apontam a importância crítica desses hormônios, inclusive durante o desenvolvimento embrionário, que influenciam na diferenciação neuronal e na ocorrência de sinapses 63,64. Sendo assim, os esteroides são estudados como alternativa terapêutica para a reversão dos danos secundários decorrentes do trauma medular agudo.
Estudos experimentais em ratos demonstram que os hormônios sexuais desempenham papel importante na limitação do dano tecidual após a lesão medular aguda e podem melhorar os resultados funcionais quando administrados de forma terapêutica 65. A eficácia neuroprotetora foi descrita com os hormônios sexuais femininos, a progesterona e o estrógeno, bem como com o hormônio sexual masculino, a testosterona 65-67.
A influência positiva dos estrógenos na neuroproteção está relacionada à ativação de proteínas tirosina-quinase, à inibição de enzimas proteolíticas, como a caspase-3, e à liberação do citocromo C mitocondrial; provocando estbilização das membranas, redução do processo de peroxidação lipídica 68, apoptose e diminuição da extensão da lesão 67,69,70. O estradiol, metabólito primário da testosterona, promove ainda aumento na concentração de substâncias que auxiliam no crescimento axonal, como fator neurotrófico circulante (IGF) e fator neurotrófico derivado do cérebro (BNDF) 71. Esses estudos demonstram o potencial promissor dos estrógenos no tratamento de lesões medulares.
Terapia celular
O estudo das células-tronco representa a revolução no entendimento dos mecanismos de reparo e regeneração tecidual. As células-tronco possuem capacidade de autorrenovação e podem se diferenciar em múltiplas linhagens celulares 72, tendo como funções a manutenção e a renovação de tecidos adultos 73. Além disso, as células-tronco somáticas podem ser programadas para reproduzir doenças neurodegenerativas, como a esclerose lateral amiotrófica, as doenças de Alzheimer e de Parkinson 74, o que contribui para o estudo de novos potenciais terapêuticos.
Estudos experimentais demonstram que a utilização de células-tronco em ratos com lesão medular promove redução da reação inflamatória e da extensão da lesão 75, além de recuperação da função motora e preservação do tecido neuronal 76,77.
A capacidade de regeneração tecidual e a liberação de fatores neuroprotetores promovidos pelas células-tronco são promissoras no tratamento de lesões medulares 78.
Porém, alguns obstáculos como a integração celular limitada e a baixa sobrevivência de células no leito receptor limitam a eficácia clínica da terapia celular. Por isso, estratégias combinadas envolvendo o transplante celular, a suplementação com fatores de crescimento celular e matrizes celulares podem ser importantes para o sucesso do tratamento com as células-tronco 79.
Discussão
O mecanismo predominante da lesão medular aguda é a contusão, que promove morte imediata de células neurais e desmielinização de axônios. Decorrente de eventos fisiopatológicos secundários que causam danos irreversíveis ao parênquima neuronal, a perda celular é progressiva e pode resultar em incapacidade funcional permanente 6.
A compreensão dos transtornos fisiopatológicos que ocorrem após a lesão medular é fundamental para a adoção de estratégias adequadas que interrompam a destruição progressiva do tecido nervoso, possibilitando a recuperação adequada do paciente 1.
Várias pesquisas realizadas nessa área aumentaram a compreensão dos fenômenos envolvidos no trauma medular agudo, porém o desenvolvimento de novas terapias foi menos intenso, e até o momento não existe indicação farmacológica para essa lesão. Alguns estudos realizados avaliando variadas classes farmacológicas evidenciam os benefícios dessas drogas em nível celular e bioquímico, porém os efeitos clínicos são insatisfatórios 69. Nesse contexto, destaca-se a importância de direcionar o desenvolvimento de novas terapias, capazes de transpor os resultados experimentais para a prática clínica, com resultado realmente eficazes no tratamento do trauma medular.
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